Montréal – Le 29 juin 2020 – Durant la période de questions d’une séance sur la thérapie génique lors du Sommet virtuel de la Fédération mondiale de l’hémophilie (du 14 au 19 juin), un patient a révélé que son taux de FIX avaient dépassé 500 % après qu’on lui ait administré l’AAV-S3 (FLT-180) au printemps 2019, dans le cadre d’un essai clinique de phase 1-2 sur une thérapie génique pour l’hémophilie B commanditée par Freeline Therapeutics.
Les essais cliniques de phase 1-2 comme celui-ci visent à confirmer l’innocuité d’un nouveau traitement et à en déterminer la dose idéale chez un petit nombre de sujets d’abord, avant de passer aux essais de phase 3 sur un plus grand nombre de sujets, puis aux demandes d’approbation de mise en marché.
Un taux supérieur à 500 % est semblable à ce qui s’observe chez les personnes porteuses de la mutation de Padoue, du nom de la ville italienne où on a découvert une famille qui avait des taux extrêmement élevés de FIX. On associe ces taux anormalement élevés de FIX à des risques de thrombose (coagulation excessive). Des variations du gène de Padoue sont utilisées dans plusieurs thérapies géniques pour l’hémophilie B, notamment dans celle commandité par Freeline Therapeutics.
Cette information s’est retrouvée dans la case réponse d’une question posée dans le cadre d’une séance intitulée La thérapie génique: Une histoire en développement tenue le 18 juin. Les hémophiles ont présenté quatre points de vue différents vis-à-vis de la thérapie génique :
- satisfaits « d’attendre et de voir » en continuant le FVIII;
- satisfaits « d’attendre et de voir » en continuant l’émicizumab;
- intéressés par la thérapie génique à base de FIX, mais non admissibles;
- heureux des résultats de la thérapie génique à base de FVIII jusqu’à maintenant, dans le cadre d’un essai clinique.
Le point de vue de la personne ayant regretté d’avoir reçu la thérapie génique, n’a pas été présenté et ses commentaires n’ont pas été relevés durant la période de questions. Il semble que ce type de taux beaucoup trop élevé n’ait encore jamais été publié. Une présentation dans le cadre du Congrès de l’European Association for Haemophilia and Allied Disorders en février 2020 concernant l’essai sur le FLT-180 n’a mentionné ni l’ampleur de l’élévation des taux ni les effets indésirables.
Un échange subséquent de courriels avec le patient a révélé qu’il avait reçu la plus élevée des quatre doses de vecteur administrées dans le cadre de l’essai, 1,5 X 1012 vg/kg, et qu’il avait manifesté de graves réactions indésirables, dont un événement thrombotique. Il dit avoir été extrêmement malade pendant six mois après avoir reçu sa thérapie génique en perfusion. Son taux de FIX est encore à 210 % ou plus de 14 mois après la perfusion et il continue de prendre des anticoagulants pour prévenir les thromboses. Il déclare : « J’aurais dû attendre. Je regrette d’avoir pris ce traitement. J’ai perdu la quasi-totalité de l’année en raison de la maladie et j’ai passé mon temps à faire des allers-retours à l’hôpital ». Il a décidé de faire connaître son histoire pour que « les gens soient mieux informés ».
Freeline Therapeutics a confirmé que des taux très élevés de FIX et des réactions indésirables avaient été signalés au Comité de surveillance des données de l’essai et aux instances de réglementation. Il a été décidé de cesser d’utiliser la dose la plus forte et de continuer les essais avec une dose moindre, soit 9,75X1011 vg/kg.
Aucun des deux autres essais cliniques sur l’hémophilie B, l’un commandité par Pfizer (phase 1-2) et l’autre par UniQure (phase 3), n’a fait état de taux de FIX ayant excédé 150 %, la limite supérieure de la normale.
